Aufgrund der verbesserten Vorsorgemaßnahmen haben etwa die Hälfte der Neugeborenen mit einer Rhesusunverträglichkeit bei nachgewiesenen Rhesusantikörpern nur eine milde Hämolyse mit leichtem Neugeborenenikterus. Der andere Teil hat in der Regel eine deutlichere Anämie und aufgrund der kompensatorisch gesteigerten Blutbildung außerhalb des Knochenmarks eine vergrößerte Leber und Milz (Hepatosplenomegalie). Der Ikterus verläuft entsprechend schwerer, die Kinder kommen oft schon gelb zur Welt (Ikterus gravis et praecox). Generalisierte Wassereinlagerungen (Ödeme) und Ergüsse in Brust- und Bauchhöhle (Pleuraerguss und Aszites) finden sich beim Vollbild des Hydrops fetalis.

Für die Diagnostik entscheidend ist eine Blutgruppenbestimmung von Mutter und Kind. Zum Nachweis plazentagängiger IgG-Antikörper im mütterlichen Serum dient der indirekte Coombs-Test, wohingegen mit dem direkten Coombs-Test Antikörper auf den Erythrozyten des Kindes nachgewiesen werden. Zur Einschätzung des Schweregrades und der Planung der weiteren Behandlung ist außerdem die Bestimmung eines Blutbild des Kindes, verschiedener Hämolyse-Parameter (LDH, Retikulozyten) sowie des Bilirubin erforderlich.